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모노아민 산화효소 억제제

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목차

1. 개요

모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 1950년대 초 항우울제로 사용되기 시작했으며, 모노아민 산화효소의 작용을 억제하여 뇌 속 모노아민 신경전달물질의 양을 증가시키는 약물이다. 초기 MAOI는 비선택적이고 비가역적인 작용 기전으로 인해 티라민 함유 식품과의 상호작용으로 고혈압 위기를 초래하여 사용이 감소했으나, 이후 선택적이고 가역적인 MAOI가 개발되어 부작용을 줄였다. 현재는 우울증, 불안 장애, 파킨슨병 등의 치료에 사용되며, 식품 및 약물 상호작용에 주의해야 한다.

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모노아민 산화효소 억제제
기본 정보
인간 모노아민 산화효소 B의 리본 다이어그램
인간 모노아민 산화효소 B의 리본 다이어그램
출처:
동의어MAOI, RIMA
약리학
용도주요 우울 장애, 비정형 우울증, 파킨슨병, 및 기타 여러 장애의 치료
ATC 코드N06AF
작용 메커니즘효소 저해제
생물학적 표적모노아민 산화효소 효소:
MAO-A 및/또는 MAO-B
관련 정보
MeSH IDD008996

2. 역사

모노아민 산화효소 억제제(MAOI)에 대한 연구는 1952년 결핵 치료제인 이프로니아지드의 항우울 효과가 우연히 발견되면서 시작되었다.[45] 이프로니아지드를 투여받은 우울증 환자들의 증상이 완화되는 것이 확인되었고, 시험관 내 연구를 통해 MAO를 억제한다는 사실이 밝혀지면서 모노아민 우울증 이론이 제시되었다.[45] 1950년대 초, MAOI는 최초의 항우울제로 널리 사용되기 시작했다.[62] 1956년 클라인은 록랜드 주립병원에 입원 중인 우울증 및 정신분열증 환자에게 이프로니아지드를 투여하여 특히 우울증에 효과가 있음을 발견하고, 1957년 논문으로 발표했다.[61] 1958년 로슈(F. Hoffmann-La Roche)가 항우울제로 시판했지만, 간염과 신장 장애 등 심각한 부작용으로 인해 3년 후 시장에서 철수했다.[62]

이프로니아지드의 간 손상 부작용 때문에, 트라닐시프로민(Tranylcypromine)과 이소카르복사지드가 MAOI 항우울제로 개발되었다.[61] 1940년대에 암페타민 유도체로 합성된 트라닐시프로민은 1959년에 새로운 비히드라진계 MAOI로 발견되어, 1961년 영국과 미국에서 발매되었지만, 고혈압 발작과 뇌출혈로 인한 사망으로 3년 만에 시장에서 철수했다.[62]

초기 MAOI는 비선택적이고 비가역적인 작용 기전을 가졌기 때문에, 교감신경흥분제 및 티라민 함유 식품과의 상호작용으로 인해 위험한 고혈압 위기를 초래할 수 있었다.[43] 특히, 치즈 등 티라민이 많은 식품 섭취 시 발생하는 '치즈 효과'는 제1세대 비선택적 MAOI의 주요 부작용이었다.[63] 이러한 부작용은 MAOI에 대한 부정적인 인식을 형성했고, 삼환계 항우울제의 개발 및 도입으로 MAOI 사용은 감소했다.[62] 일본에서는 식품 및 삼환계 항우울제와의 상호작용으로 인한 부작용 때문에 1960년대 후반부터 MAOI가 거의 사용되지 않게 되었다.[61]

이후 MAO-A와 MAO-B 두 가지 동종효소가 발견되면서, 부작용과 상호작용을 줄이기 위한 연구가 진행되었다. MAO-B에 선택적인 화합물(예: 파킨슨병에 사용되는 셀레길린)이 개발되었고, 모클로베마이드와 톨록사톤과 같이 선택적이고 가역적인 MAO-A 억제제는 식이 및 약물 상호작용을 감소시키는 개선된 효과를 보였다.[47][48] 모클로베마이드(Moclobemide)는[64] 유럽에서는 오롤릭스, 캐나다에서는 마넬릭스라는 이름으로 판매되고 있으며, 최초의 가역적 MAO-A 억제제로 광범위한 임상 실무에 도입되었다.[49]

셀레길린의 경피 패치 형태인 엠샘(Emsam)은 2006년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)에 의해 우울증 치료제로 승인받았다.[50] 한편, 시리아 루트(*Peganum harmala* L.)에 함유된 하르민에 MAO-A 저해 작용이 있다는 것이 발견되었으며, 바니스테리옵시스 카피(*Banisteriopsis caapi*)에 함유된 하르민은 아마존 부족들이 환각 음료인 아야와스카를 만드는 재료로 사용해 왔다.[58][59]

2. 1. 초기 역사

모노아민 산화효소 억제제(MAOI)에 대한 연구는 1952년 결핵 치료제인 이프로니아지드의 항우울 효과가 우연히 발견되면서 시작되었다.[45] 이프로니아지드를 투여받은 우울증 환자들의 증상이 완화되는 것이 확인되었고, 시험관 내 연구를 통해 MAO를 억제한다는 사실이 밝혀지면서 모노아민 우울증 이론이 제시되었다.[45] 1950년대 초, MAOI는 최초의 항우울제로 널리 사용되기 시작했다.[62] 1956년 클라인은 록랜드 주립병원에 입원 중인 우울증 및 정신분열증 환자에게 이프로니아지드를 투여하여 특히 우울증에 효과가 있음을 발견하고, 1957년 논문으로 발표했다.[61] 1958년 로슈(F. Hoffmann-La Roche)가 항우울제로 시판했지만, 간염과 신장 장애 등 심각한 부작용으로 인해 3년 후 시장에서 철수했다.[62]

이프로니아지드의 간 손상 부작용 때문에, 트라닐시프로민(Tranylcypromine)과 이소카르복사지드가 MAOI 항우울제로 개발되었다.[61] 1940년대에 암페타민 유도체로 합성된 트라닐시프로민은 1959년에 새로운 비히드라진계 MAOI로 발견되어, 1961년 영국과 미국에서 발매되었지만, 고혈압 발작과 뇌출혈로 인한 사망으로 3년 만에 시장에서 철수했다.[62]

초기 MAOI는 비선택적이고 비가역적인 작용 기전을 가졌기 때문에, 교감신경흥분제 및 티라민 함유 식품과의 상호작용으로 인해 위험한 고혈압 위기를 초래할 수 있었다.[43] 특히, 치즈 등 티라민이 많은 식품 섭취 시 발생하는 '치즈 효과'는 제1세대 비선택적 MAOI의 주요 부작용이었다.[63] 이러한 부작용은 MAOI에 대한 부정적인 인식을 형성했고, 삼환계 항우울제의 개발 및 도입으로 MAOI 사용은 감소했다.[62] 일본에서는 식품 및 삼환계 항우울제와의 상호작용으로 인한 부작용 때문에 1960년대 후반부터 MAOI가 거의 사용되지 않게 되었다.[61]

이후 MAO-A와 MAO-B 두 가지 동종효소가 발견되면서, 부작용과 상호작용을 줄이기 위한 연구가 진행되었다. MAO-B에 선택적인 화합물(예: 파킨슨병에 사용되는 셀레길린)이 개발되었고, 모클로베마이드와 톨록사톤과 같이 선택적이고 가역적인 MAO-A 억제제는 식이 및 약물 상호작용을 감소시키는 개선된 효과를 보였다.[47][48] 모클로베미드(Moclobemide)는[64] 유럽에서는 오롤릭스, 캐나다에서는 마넬릭스라는 이름으로 판매되고 있으며, 최초의 가역적 MAO-A 억제제로 광범위한 임상 실무에 도입되었다.[49]

셀레길린의 경피 패치 형태인 엠샘(Emsam)은 2006년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)에 의해 우울증 치료제로 승인받았다.[50] 한편, 시리아 루트(*Peganum harmala* L.)에 함유된 하르민에 MAO-A 저해 작용이 있다는 것이 발견되었으며, 바니스테리옵시스 카피(*Banisteriopsis caapi*)에 함유된 하르민은 아마존 부족들이 환각 음료인 아야와스카를 만드는 재료로 사용해 왔다.[58][59]

2. 2. MAOI 개발과 발전

이프로니아지드가 강력한 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)라는 우연한 발견으로 MAOI에 대한 지식이 시작되었다.[45] 원래 결핵 치료를 위해 개발되었던 이프로니아지드는 1952년, 연구자들이 이프로니아지드를 투여받은 우울증 환자들의 증상이 완화되는 것을 확인하면서 항우울 효과가 발견되었다.[45] 이후 시험관 내 연구를 통해 MAO를 억제한다는 사실이 밝혀지고, 결국 모노아민 우울증 이론으로 이어졌다.[45] MAOI는 1950년대 초 항우울제로 널리 사용되기 시작했다. MAO의 두 가지 동종효소가 발견되면서 부작용이 더 적은 선택적 MAOI가 개발되었다.

초기의 '고전적인' 비선택적 비가역적 MAOI는 교감신경흥분제 약물 및 티라민 함유 식품과의 심각한 상호작용으로 인해 위험한 고혈압 위기를 초래할 수 있어 인기가 시들해졌다.[43] 과학자들이 두 가지의 서로 다른 MAO 효소(MAO-A와 MAO-B)가 있음을 발견하면서, 부작용과 심각한 상호작용을 줄이기 위해 MAO-B에 대한 선택적 화합물(예: 파킨슨병에 사용되는 셀레길린)을 개발했다.[47] 모클로베마이드와 톨록사톤과 같이 선택적일 뿐만 아니라 가역적 MAO-A 억제를 일으키고 식이 및 약물 상호작용을 감소시키는 화합물의 개발로 더욱 개선되었다.[47][48] 모클로베마이드는 광범위한 임상 실무에 도입된 최초의 가역적 MAO-A 억제제였다.[49]

1950년대에는 항결핵제인 이프로니아지드를 투여받은 환자에게 가벼운 고양감이 나타나는 것이 확인되었다.[61] 1952년에는 모노아민 산화효소 저해 작용이 발견되었다.[62] 클라인은 1956년 록랜드 주립병원에 입원 중인 우울증 환자와 정신분열증 환자에게 이프로니아지드를 투여하여 특히 우울증에 효과가 있음을 발견하고, 1957년 논문으로 발표했다.[61] 1958년 로슈(F. Hoffmann-La Roche)가 항우울제로 시판하기 시작했지만, 3년 후 간염과 신장 장애의 심각한 부작용으로 인해 시장에서 철수했다.[62]

이프로니아지드의 간 손상 부작용이 심했기 때문에, MAOI 항우울제로 트라닐시프로민(Tranylcypromine)과 이소카르복사지드가 개발되었다.[61] 1940년대에 암페타민 유도체로 합성된 것이 1959년에 새로운 비히드라진계 MAOI로 발견되어, 1961년 영국의 스미스클라인 앤드 프렌치에서 발매되었고, 미국에서도 발매되었지만, 3년 만에 고혈압 발작과 뇌출혈로 인한 사망으로 시장에서 철수했다.[62] 또한 (MAOI가 아닌) 삼환계 항우울제가 개발되어 도입되면서 MAOI의 사용은 감소했다.[62]

제1세대 비선택적 MAOI의 주요 부작용은 치즈 등 티라민이 많은 식품이 원인이 되는 치즈 효과로 인해 발생했다.[63] 일본에서는 식품과의 상호작용, 간 손상, 그리고 삼환계 항우울제와의 안이한 병용으로 인한 상호작용 부작용 때문에 1960년대 후반부터 MAOI가 거의 사용되지 않게 되었다.[61]

1963년, 비가역적인 파르길린이 미국과 영국에서 애보트 연구소에서 발매되어 고혈압 치료제로도 간주되어 오랫동안 사용되었지만, 고혈압을 유발하는 부작용으로 인해 티라민을 함유한 식품을 피해야 했고, 2007년 판매 중지되었다.[62] 1978년, 가역적인 카록사존(Caroxazone)이 개발되었지만, 티라민에 대한 혈압 반응을 보였기 때문에 시판되지 않았다.[62]

그 후, 부작용 면에서 개선된 가역성 모노아민 산화효소 A 저해제(RIMA)인 가역적 MAO-A 저해제가 개발되었는데, 모클로베미드(Moclobemide)이며,[64] 유럽에서는 오롤릭스, 캐나다에서는 마넬릭스라는 이름으로 판매되고 있다. RIMA는 유럽에서 개발되었고, 그 후 개발은 되지 않았다.[64]

2. 3. 한국에서의 MAOI 역사

1952년 이프로니아지드가 우울증 환자들의 증상을 완화시키는 효과가 발견되면서 MAOI가 항우울제로 사용되기 시작했다.[45] 초기 MAOI는 티라민 함유 식품과의 상호작용으로 인한 고혈압 위기 등 심각한 부작용 문제[43]로 인해 한국에서는 1960년대 후반부터 거의 사용되지 않았다.[61] 이후 모클로베미드(Moclobemide)와 같은 가역적 MAO-A 억제제(RIMA)가 개발되어 유럽 등지에서 사용되었으나,[64] 한국에서는 개발되지 않았다. 파킨슨병 치료에 사용되는 셀레길린과 같이 MAO-B에 선택적인 화합물이 개발되면서 부작용 및 상호작용이 감소하여[47][48] 활용되고 있다.

3. 작용 기전

인간 MAO-A 단량체의 리본 다이어그램(Ribbon diagram). FAD와 클로르길린이 결합되어 있으며, 미토콘드리아 외막에 부착된 것처럼 배향되어 있다.


MAOI는 모노아민 산화효소의 활성을 억제함으로써 작용하며, 이를 통해 모노아민 신경전달물질의 분해를 방지하고 그 이용 가능성을 증가시킨다. 모노아민 산화효소에는 MAO-A와 MAO-B의 두 가지 이성질체가 있다. MAO-A는 세로토닌, 멜라토닌, 에피네프린, 그리고 노르에피네프린을 우선적으로 탈아미노화한다. MAO-B는 페네틸아민 및 기타 특정 미량 아민을 우선적으로 탈아미노화한다. 반대로, MAO-A는 티라민과 같은 다른 미량 아민을 우선적으로 탈아미노화하는 반면, 도파민은 두 가지 유형 모두에 의해 동일하게 탈아미노화된다.

뇌 속의 모노아민 산화효소는 도파민과 세로토닌을 분해하지만, 모노아민 산화효소 억제제는 그 작용을 억제한다.[73] 모노아민 중 주요한 것은 도파민, 아드레날린, 세로토닌이며, 뇌에서 중요한 신경전달물질이다.[62] 그로 인해 뇌 속 도파민 등의 농도가 상승한다.[73] 결과적으로 뇌 속 모노아민 신경전달물질의 양을 증가시킨다.

이것을 달리 말하면, 모노아민 산화효소는 생체를 불안정하게 만들 가능성이 있는 음식물 속 아민을 파괴하여 무해화하고 있다고도 할 수 있다.[65]

파킨슨병에서는 도파민 농도의 상승이 병상 개선에 관여한다.[73] 우울증에서는, 삼환계 항우울제와는 달리 세로토닌 이외에도 작용하기 때문에, 기분 이외의 행동이나 인지 면에서의 개선도 일어난다.[62] 모노아민 가설에 의한 치료 효과가 제창되고 있지만, 효과가 높지 않다는 등의 이유로 이 가설에 대한 의문도 생기고 있다.[64]

초기 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 모노아민 산화효소에 공유결합하여 비가역적으로 억제했다. 결합된 효소는 기능할 수 없었고, 세포가 새로운 효소를 만들 때까지 약 2주 동안 효소 활성이 차단되었다.[41] 모클로베마이드와 같은 몇몇 새로운 MAOIs는 가역적이어서, 효소로부터 분리되어 기질의 일반적인 이화작용(catabolism)을 촉진할 수 있다.[41] 이러한 억제 수준은 기질과 MAOI의 농도에 따라 결정된다.[41]

가역성 외에도, MAOIs는 MAO 효소 아형의 선택성에 따라 다르다. 일부 MAOIs는 MAO-A와 MAO-B 모두를 동등하게 억제하지만, 다른 MAOIs는 한쪽을 다른 쪽보다 더 선택적으로 표적으로 하도록 개발되었다. MAO-A 억제는 주로 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 분해를 감소시키며, MAO-A의 선택적 억제는 MAO-B를 통해 티라민이 대사될 수 있도록 한다.[43]

MAO-B 억제는 주로 도파민과 페네틸아민의 분해를 감소시키므로, 관련된 식이 제한은 없다. MAO-B는 또한 티라민을 대사하는데, 셀레길린은 저용량에서는 MAO-B에 대해 선택적이지만, 고용량에서는 비선택적이다.[44]

모노아민 산화효소(MAO)에는 A형과 B형이 있다.[64] A형은 노르에피네프린과 세로토닌을, B형은 도파민을 억제한다.[66] MAO 억제제의 선택성이란 이 중 하나를 선택적으로 억제하는 것을 의미한다.[62] 또한 비가역적이란 억제제가 산화효소에 결합한 후 분리되지 않는다는 것이며, 가역적이란 시간이 지남에 따라 산화효소와의 결합이 분리된다는 것이다.[62] 비가역적과 가역적의 차이는, 비가역적은 MAO를 파괴하기 때문에 신체가 새로운 MAO를 생성할 때까지 약 2주 동안 억제되는 반면, 가역적은 약물의 혈중 농도 감소와 함께 억제 작용이 감소한다는 것이다.[65]

최초의 MAOI는 MAO-A와 MAO-B를 모두 비선택적으로 그리고 비가역적으로 억제하여 부작용을 일으켰기 때문에 개량되어 왔다.[62]최근에는 가역적 모노아민 산화효소 A 억제제(RIMA)라 불리는 가역적 MAO-A 억제제가 MAO-B 억제제에 비해 식품 중 티라민에 의한 부작용이 개선되어 식품 섭취를 제한할 필요가 없다고 알려져 있다.[64]

MAO-B의 억제는 도파민의 증가를 가져온다.[62] 파킨슨병에서는 선조체(線条体)에 MAO-B가 많기 때문에 MAO-B 억제제가 사용된다.[67] 셀레길린은 비가역적 MAO-B 억제제이고, 라사길린은 비가역적 MAO-B 억제제이다.[73] 모클로베미드(Moclobemide)는 가역적 MAO-A 억제제(RIMA)이다.[62] 사피나미드(Safinamide)는 가역적 MAO-B 억제제이다.

3. 1. 가역성 및 선택성

초기 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 모노아민 산화효소에 공유결합하여 비가역적으로 억제했다. 결합된 효소는 기능할 수 없었고, 세포가 새로운 효소를 만들 때까지 약 2주 동안 효소 활성이 차단되었다.[41] 모클로베마이드(moclobemide)와 같은 몇몇 새로운 MAOIs는 가역적이어서, 효소로부터 분리되어 기질의 일반적인 이화작용(catabolism)을 촉진할 수 있다.[41] 이러한 억제 수준은 기질과 MAOI의 농도에 따라 결정된다.[41]

가역성 외에도, MAOIs는 MAO 효소 아형의 선택성에 따라 다르다. 일부 MAOIs는 MAO-A와 MAO-B 모두를 동등하게 억제하지만, 다른 MAOIs는 한쪽을 다른 쪽보다 더 선택적으로 표적으로 하도록 개발되었다. MAO-A 억제는 주로 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 분해를 감소시키며, MAO-A의 선택적 억제는 MAO-B를 통해 티라민이 대사될 수 있도록 한다.[43]

MAO-B 억제는 주로 도파민과 페네틸아민의 분해를 감소시키므로, 관련된 식이 제한은 없다. MAO-B는 또한 티라민을 대사하는데, 셀레길린은 저용량에서는 MAO-B에 대해 선택적이지만, 고용량에서는 비선택적이다.[44]

모노아민 산화효소(MAO)에는 A형과 B형이 있다.[64] A형은 노르에피네프린과 세로토닌을, B형은 도파민을 억제한다.[66] MAO 억제제의 선택성이란 이 중 하나를 선택적으로 억제하는 것을 의미한다.[62] 또한 비가역적이란 억제제가 산화효소에 결합한 후 분리되지 않는다는 것이며, 가역적이란 시간이 지남에 따라 산화효소와의 결합이 분리된다는 것이다.[62] 비가역적과 가역적의 차이는, 비가역적은 MAO를 파괴하기 때문에 신체가 새로운 MAO를 생성할 때까지 약 2주 동안 억제되는 반면, 가역적은 약물의 혈중 농도 감소와 함께 억제 작용이 감소한다는 것이다.[65]

최초의 MAOI는 MAO-A와 MAO-B를 모두 비선택적으로 그리고 비가역적으로 억제하여 부작용을 일으켰기 때문에 개량되어 왔다.[62]최근에는 가역적 모노아민 산화효소 A 억제제(RIMA)라 불리는 가역적 MAO-A 억제제가 MAO-B 억제제에 비해 식품 중 티라민에 의한 부작용이 개선되어 식품 섭취를 제한할 필요가 없다고 알려져 있다.[64]

MAO-B의 억제는 도파민의 증가를 가져온다.[62] 파킨슨병에서는 선조체(線条体)에 MAO-B가 많기 때문에 MAO-B 억제제가 사용된다.[67] 셀레길린(Selegiline)은 비가역적 MAO-B 억제제이고, 라사길린(Rasagiline)은 비가역적 MAO-B 억제제이다.[73] 는 가역적 MAO-A 억제제(RIMA)이다.[62] 는 가역적 MAO-B 억제제이다.

4. 종류

4. 1. 시판 중인 MAOI

모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 현재 다음과 같은 종류가 시판 중이다.[54]

  • 비선택적 MAO-A/MAO-B 억제제
  • 히드라진계
  • 이소카르복사지드 (Marplan)
  • 히드라카르바진
  • 페넬진 (Nardil, Nardelzine)
  • 비히드라진계
  • 트라닐시프로민 (Parnate, Jatrosom)
  • 선택적 MAO-A 억제제
  • 비페멜란 (Alnert, Celeport) (일본에서 시판)
  • 메틸렌블루 (Urelene blue, Provayblue, Proveblue)
  • 모클로베마이드 (Aurorix, Manerix, Moclamine)
  • 피를린돌 (Pirazidol) (러시아에서 시판)
  • 선택적 MAO-B 억제제
  • 라사길린 (Azilect)
  • 셀레길린 (Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar)
  • 사피나마이드 (Xadago)


리네졸리드는 약한 가역적 MAO 억제 활성을 가진 항생제이며,[51] 항생제 푸라졸리돈 또한 MAO 억제 활성을 가지고 있다.[52]

메틸렌블루(염화메틸티오니늄)는 약물 유발성 메트헤모글로빈혈증에 대한 해독제로 세계보건기구 필수의약품 목록에 등재되어 있으며, 매우 강력한 가역적 MAO 억제제이다.[53]

이 외에도 브로파로민, 카록사존, 에프로베마이드,[55] 메트랄린돌, 미나프린 등의 의약품이 있다. 식물에 자연적으로 존재하는 가역적 MAOI에는 할말린, 할민, 로시리딘[57] (''in vitro'') 등이 있다.[56]

4. 2. 판매 중단된 MAOI

벤목신(Nerusil, Neuralex), 이프로클로자이드(Sursum), 이프로니아지드(Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida), 메바나진(Actomol), 니알라미드(Niamid), 옥타목신(Ximaol, Nimaol), 페니프라진(Catron), 페녹시프로파진(Drazine), 피발릴벤즈히드라진(Tersavid), 사프라진(Safra) (일본을 제외한 전 세계적으로 판매 중단), 카록사존(Surodil, Timostenil), 미나프린(Cantor), 톨록사톤(Humoryl)은 판매 중단된 모노아민 산화효소 억제제이다. 이들은 비선택적 MAO-A/MAO-B 억제제이며, 히드라진계 항우울제이다. 카록사존은 비히드라진계이다. 미나프린과 톨록사톤은 선택적 MAO-A 억제제이다.

4. 3. 기타 MAOI

5. 의학적 이용

모노아민 산화효소 저해제(MAOI)는 벤조디아제핀계열 약물보다 사회 불안 조절에 더 효과적일 수 있다는 보고가 있다.[5][6][7] MAOI는 공황장애와 광장공포증,[4] 사회공포증,[5][6][7] 비정형 우울증,[8][9] 혼합 불안장애와 우울증, 폭식증,[10][11][12][13] 외상후 스트레스 장애,[14] 경계선 성격 장애,[15] 강박 장애(OCD)[16][17] 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 2009년 회고 분석에 따르면 MAOI는 양극성 우울증 관리에 특히 효과적이다.[18]

모클로베마이드(moclobemide)의 골격식. A형 모노아민 산화효소의 가역적 억제제(RIMA)의 원형.


MAOI는 MAO-B를 표적으로 하여 도파민성 뉴런에 영향을 미치므로 파킨슨병 치료에 사용될 수 있으며, 편두통 예방에 대한 대안을 제공한다. MAO-A와 MAO-B 모두의 억제는 임상적 우울증과 불안 치료에 사용된다. MAOI는 공황 장애 또는 히스테리성 불쾌감으로 복잡한 외래 환자의 디스티미아에 특히 적합한 것으로 보인다.[20]

셀레길린(일반적으로 파킨슨병 치료에 사용됨) 및 가역적 MAOI인 모클로베마이드와 같은 새로운 MAOI는 더 안전한 대안을 제공하며,[19] 이제 때때로 1차 치료로 사용된다.

파르길린은 이전에 고혈압(고혈압)을 치료하기 위한 항고혈압제로 사용되었던 비선택적 MAOI이다.[21][22] MAO-B 억제제는 초기 및 진행성 파킨슨병에 효과적이다.[73] 미국에서는 부작용으로 인해 중증 우울증에만 사용된다.[64] RIMA(가역적 MAO 억제제)의 일종인 모클로베미드는 우울증의 하위 유형인 멜랑콜리아형(이전에는 내인성이라고 불렸음), 비정형 또는 양극성 장애의 우울증 등 특정 하위 유형에 대한 연구가 수행되었다.[62] RIMA는 사회불안장애에 대해 SSRI 등의 항우울제가 효과가 없는 경우 선택 사항이다.[74]

6. 부작용 및 상호작용

MAO-A의 활동이 저해되면 주로 불안, 초조, 시각 장애, 감각 장애, 위장 장애 등의 증상이 나타난다. MAO-B의 활동이 저해되면 이상운동증 등의 증상이 나타나기 쉬워질 가능성이 높아진다.

식품 중 티라민과의 상호작용은 속칭 "치즈 효과"라고 불리며, 혈관 수축 작용으로 인해[67] 치즈나 와인 등 티라민이 많은 식품의 섭취에 의해 혈압이 상승한다.[64] 최초의 MAOI에서는 고혈압에 의한 발작이 뇌출혈 등을 일으키는 것이 주요 문제가 되어 부작용의 개선과 피해야 할 식품에 의한 식사 계획이 발달했다.[62]

선택적 MAO-B 저해제인 셀레길린의 경우, 고용량일 때 문제가 되며, 일본 보험에서 적용되는 1일 10mg에서는 문제가 되지 않는다.[67] 일본의 셀레길린 의약품 첨부문서에는 적색 경고 란에 기재되어 있으며, 10mg 이상 투여 시에는 선택성이 없어질 위험성이 있다.[75] 간장이나 신장의 기능이 저하되어 있는 경우, 혈중 농도가 증가한다.[75] 라사길린의 첨부문서에는 중등도 이상의 간 기능 장애는 금기이며, 경도이거나 저체중 또는 고령인 경우에는 저용량부터 사용을 시작한다는 사용상의 주의사항이 있다.

모클로베미드는 혈압 상승 작용이 낮아, 평상시 식사에서는 문제가 되지 않는다.[76] 그러나 티라민이 다량 함유된 특수한 치즈 등에서는 혈압 상승을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요할지도 모른다.[77]

한때 셀레길린 투여에 의해 사망률이 증가한다고 여겨졌지만, 현재는 부정되고 있다.[73]

==== 고혈압 위기 ====

MAOI를 복용하는 사람들은 티라민이 다량 함유된 음식과 음료의 섭취를 제한하거나 피해야 한다.[23] 티라민을 다량 섭취하면 치명적일 수 있는 고혈압 위기가 발생할 수 있다.[24] 치즈, 키안티 와인, 절인 생선 등이 잠재적으로 높은 수준의 티라민을 함유한 음식 및 음료의 예이다.[25] 혈장 내 티라민 농도가 과도하게 높으면 혈관 수축을 일으키는 노르에피네프린(NE)(노르아드레날린)의 방출을 증가시켜 고혈압 위기를 초래할 수 있다. 이는 알파-1 아드레날린 수용체를 활성화시키기 때문이다.[26] 일반적으로 MAO-A는 과도한 NE를 파괴하지만, MAO-A가 억제되면 NE 수치가 너무 높아져 혈압이 위험하게 상승한다.

가역적 MAO-A 억제제(RIMA)는 일반적인 MAOI와 달리 티라민이 존재할 경우 MAO-A에서 치환된다.[27] 또한, 모노아민 산화효소 B(MAO-B)는 활성을 유지하며 위에서 티라민을 계속해서 대사하지만, 이는 간의 작용보다 덜 중요하다. 따라서 RIMA는 티라민 매개 고혈압 위기를 유발할 가능성이 적다. 가역적 MAO-A 억제제(예: 모클로베마이드) 또는 저용량의 선택적 MAO-B 억제제(예: 셀레길린 6mg/24시간 경피 패치(Emsam))를 복용할 때는 일반적으로 식이 요법을 변경할 필요가 없다.[26][28][29]

==== 약물 상호작용 ====

MAOI 사용과 관련된 가장 큰 위험은 일반의약품, 처방약, 불법 약물, 그리고 일부 건강기능식품(예: 세인트 존스워트 또는 트립토판)과의 약물 상호작용 가능성이다.[25] 트립토판 보충제는 MAOI와 함께 섭취할 경우 일시적인 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다.[30] 이러한 부작용을 피하기 위해 의사의 감독 하에 이러한 조합을 사용하는 것이 중요하며, 많은 사용자들이 MAOI 카드를 휴대하여 응급 의료진이 피해야 할 약물을 알 수 있도록 한다(예: 에피네프린의 용량은 75% 감소시키고 지속 시간을 연장해야 함).[25]

처방약, 일반의약품, 불법 약물 등을 포함한 다른 정신활성 물질(항우울제, 진통제, 각성제 등)과 MAOI를 병용해서는 안 되며, 전문가의 관리 하에만 가능하다. 특히, SSRI, 삼환계 항우울제, MDMA, 메페리딘[31], 트라마돌, 덱스트로메토르판[32]과의 조합은 치명적인 반응을 일으킬 수 있다. LSD, 실로시빈 또는 DMT와의 조합은 비교적 안전한 것으로 보인다.[33] 에피네프린, 노르에피네프린, 세로토닌 또는 도파민의 방출 또는 재흡수에 영향을 미치는 약물은 일반적으로 더 낮은 용량으로 투여해야 한다. MAOI는 담배 제품(예: 담배)과 상호작용하며 담배의 특정 화합물의 효과를 증강시킬 수 있다.[34][35][36] 담배에는 니코틴 외에도 자연적으로 발생하는 MAOI 화합물이 포함되어 있기 때문에 금연의 어려움으로 이어질 수 있다.[34][35][36]

브리모니딘 및 아프라클로니딘과 같은 안구 알파-2 작용제는 방수 생성을 감소시켜 안압을 낮추는 녹내장 치료제이지만, 고혈압 위험 때문에 경구 MAOI와 함께 사용해서는 안 된다.[37] 세로토닌 증후군을 일으킬 위험이 있으므로, 삼환계 항우울제, SSRI 항우울제, SNRI 등과의 병용은 금기이다.[73][67]

에페드린은 모클로베미드와 병용해도 심혈관계 부작용의 위험을 높인다.[78] 에페드린류, 암페타민 유도체 등 도파민의 방출을 촉진하는 약물과 병용하면 도파민 농도의 이상을 일으켜 악성 증후군을 유발할 수 있다.

각종 파킨슨병 치료제[73] 및 기타 의약품(항인플루엔자제로 사용되는 아만타딘 등)에도 상호작용을 일으키는 것이 많으므로, 이들과 병용하는 경우 사전에 주의를 기울일 필요가 있다.(주로 도파민 작용제)

셀레길린은 CYP2D6, CYP3A4에 의해 대사되며, 이를 저해하는 약물이 병용된 경우 셀레길린의 혈중 농도를 상승시킨다.[75] 라사길린에서는 CYP1A2에서 유사한 현상이 발생하며, 이를 저해하는 약물에는 담배나 다른 의약품이 있다.

==== 금단 증상 ====

MAOI는 일부 의존성을 유발하는 효과가 있으며, 갑자기 또는 너무 빨리 중단하면 중단 증후군이 심각할 수 있다.[38] 중단 증상은 수일, 수주 또는 때로는 수개월에 걸쳐 점진적으로 용량을 줄여 예방하거나 최소화할 수 있다.[38]

MAOI는 질병의 경과를 영구적으로 바꾸지 않을 수 있으므로, 중단하면 환자가 치료 전 상태로 돌아갈 수 있다.[39][80]

다른 약물로 전환하기 전에 한 약물을 완전히 제거해야 하므로, MAOI와 SSRI를 처방할 때 이러한 고려 사항이 복잡해진다. 한 의사 단체는 최소 4주에 걸쳐 용량을 줄인 다음 2주간의 세척 기간을 거칠 것을 권장한다.[40]

6. 1. 고혈압 위기

MAOI를 복용하는 사람들은 티라민이 다량 함유된 음식과 음료의 섭취를 제한하거나 피해야 한다.[23] 티라민을 다량 섭취하면 치명적일 수 있는 고혈압 위기가 발생할 수 있다.[24] 치즈, 키안티 와인, 절인 생선 등이 잠재적으로 높은 수준의 티라민을 함유한 음식 및 음료의 예이다.[25] 혈장 내 티라민 농도가 과도하게 높으면 혈관 수축을 일으키는 노르에피네프린(NE)(노르아드레날린)의 방출을 증가시켜 고혈압 위기를 초래할 수 있다. 이는 알파-1 아드레날린 수용체를 활성화시키기 때문이다.[26] 일반적으로 MAO-A는 과도한 NE를 파괴하지만, MAO-A가 억제되면 NE 수치가 너무 높아져 혈압이 위험하게 상승한다.

가역적 MAO-A 억제제(RIMA)는 일반적인 MAOI와 달리 티라민이 존재할 경우 MAO-A에서 치환된다.[27] 또한, 모노아민 산화효소 B(MAO-B)는 활성을 유지하며 위에서 티라민을 계속해서 대사하지만, 이는 간의 작용보다 덜 중요하다. 따라서 RIMA는 티라민 매개 고혈압 위기를 유발할 가능성이 적다. 가역적 MAO-A 억제제(예: 모클로베마이드) 또는 저용량의 선택적 MAO-B 억제제(예: 셀레길린 6mg/24시간 경피 패치(Emsam))를 복용할 때는 일반적으로 식이 요법을 변경할 필요가 없다.[26][28][29]

6. 2. 약물 상호작용

MAOI 사용과 관련된 가장 큰 위험은 일반의약품, 처방약, 불법 약물, 그리고 일부 건강기능식품(예: 세인트 존스워트 또는 트립토판)과의 약물 상호작용 가능성이다.[25] 트립토판 보충제는 MAOI와 함께 섭취할 경우 일시적인 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다.[30] 이러한 부작용을 피하기 위해 의사의 감독 하에 이러한 조합을 사용하는 것이 중요하며, 많은 사용자들이 MAOI 카드를 휴대하여 응급 의료진이 피해야 할 약물을 알 수 있도록 한다(예: 에피네프린의 용량은 75% 감소시키고 지속 시간을 연장해야 함).[25]

처방약, 일반의약품, 불법 약물 등을 포함한 다른 정신활성 물질(항우울제, 진통제, 각성제 등)과 MAOI를 병용해서는 안 되며, 전문가의 관리 하에만 가능하다. 특히, SSRI, 삼환계 항우울제, MDMA, 메페리딘[31], 트라마돌, 덱스트로메토르판[32]과의 조합은 치명적인 반응을 일으킬 수 있다. LSD, 실로시빈 또는 DMT와의 조합은 비교적 안전한 것으로 보인다.[33] 에피네프린, 노르에피네프린, 세로토닌 또는 도파민의 방출 또는 재흡수에 영향을 미치는 약물은 일반적으로 더 낮은 용량으로 투여해야 한다. MAOI는 담배 제품(예: 담배)과 상호작용하며 담배의 특정 화합물의 효과를 증강시킬 수 있다.[34][35][36] 담배에는 니코틴 외에도 자연적으로 발생하는 MAOI 화합물이 포함되어 있기 때문에 금연의 어려움으로 이어질 수 있다.[34][35][36]

브리모니딘 및 아프라클로니딘과 같은 안구 알파-2 작용제는 방수 생성을 감소시켜 안압을 낮추는 녹내장 치료제이지만, 고혈압 위험 때문에 경구 MAOI와 함께 사용해서는 안 된다.[37] 세로토닌 증후군을 일으킬 위험이 있으므로, 삼환계 항우울제, SSRI 항우울제, SNRI 등과의 병용은 금기이다.[73][67]

에페드린은 모클로베미드와 병용해도 심혈관계 부작용의 위험을 높인다.[78] 에페드린류, 암페타민 유도체 등 도파민의 방출을 촉진하는 약물과 병용하면 도파민 농도의 이상을 일으켜 악성 증후군을 유발할 수 있다.

각종 파킨슨병 치료제[73] 및 기타 의약품(항인플루엔자제로 사용되는 아만타딘 등)에도 상호작용을 일으키는 것이 많으므로, 이들과 병용하는 경우 사전에 주의를 기울일 필요가 있다.(주로 도파민 작용제)

셀레길린은 CYP2D6, CYP3A4에 의해 대사되며, 이를 저해하는 약물이 병용된 경우 셀레길린의 혈중 농도를 상승시킨다.[75] 라사길린에서는 CYP1A2에서 유사한 현상이 발생하며, 이를 저해하는 약물에는 담배나 다른 의약품이 있다.

6. 3. 금단 증상

MAOI는 일부 의존성을 유발하는 효과가 있으며, 갑자기 또는 너무 빨리 중단하면 중단 증후군이 심각할 수 있다.[38] 중단 증상은 수일, 수주 또는 때로는 수개월에 걸쳐 점진적으로 용량을 줄여 예방하거나 최소화할 수 있다.[38]

MAOI는 질병의 경과를 영구적으로 바꾸지 않을 수 있으므로, 중단하면 환자가 치료 전 상태로 돌아갈 수 있다.[39][80]

다른 약물로 전환하기 전에 한 약물을 완전히 제거해야 하므로, MAOI와 SSRI를 처방할 때 이러한 고려 사항이 복잡해진다. 한 의사 단체는 최소 4주에 걸쳐 용량을 줄인 다음 2주간의 세척 기간을 거칠 것을 권장한다.[40]

7. 기타

7. 1. 천연 MAOI

할만(Harman)은 담배 연기에 포함된 성분으로, 부분적으로 가역적인 MAO-A 및 MAO-B 억제 작용을 하는 것으로 알려져 있다.[81] 할만은 신경독(神経毒)의 일종으로, 커피,[82] 소고기 스테이크, 구운 닭고기 등 구이(焼肉)에도 포함되어 있다.[83]

울금(ウコン)의 성분인 쿠르쿠민(クルクミン)은 MAO-A와 MAO-B를 모두 억제한다.[84]

7. 2. 담배와의 상호작용

담배 연기에는 할만(Harman)이 포함되어 있는데, 이는 MAO-A와 MAO-B 모두를 가역적으로 억제하는 작용을 한다.[81] 할만은 구이(焼肉) 요리에도 포함된 신경독(神経毒)이기도 하다.[83]

울금(ウコン)에 포함된 성분인 쿠르쿠민(クルクミン)도 MAO-A와 MAO-B를 억제한다.[84]

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